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扶持重建免疫T细胞精准打击清除癌细胞-广东省医学会

发布日期:2015/10/25 7:28:42 浏览:4262

最新一期的检查报告显示,晚期鼻咽癌患者李先生的状况有了明显的改观。从今年4月入组接受新型的免疫疗法开始,到6月3日最后一次接受免疫治疗输注,一个多月新疗法治疗,在这位终末期癌症患者的身上取得了不错的疗效。肝区的转移瘤开始缩小,原本晚期癌症患者通常会有的全身多发转移也没有出现。

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香雪生命科学科研中心,工作人员在做实验。

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张剑冰博士(左)和龚海平博士(右)。

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香雪生命科学的李懿博士接受南都团队专访。

最新一期的检查报告显示,晚期鼻咽癌患者李先生的状况有了明显的改观。从今年4月入组接受新型的免疫疗法开始,到6月3日最后一次接受免疫治疗输注,一个多月新疗法治疗,在这位终末期癌症患者的身上取得了不错的疗效。肝区的转移瘤开始缩小,原本晚期癌症患者通常会有的全身多发转移也没有出现。

李先生抗癌疗效的背后,是在广州香雪制药的香雪生命科学研究中心里,一群以海归科学家为主近90人的创新科研团队,他们通过以特异性高亲和性T细胞受体(TCR)为核心技术开展免疫细胞治疗癌症的研究工作。这一由国家“千人计划”特聘专家、中科院广州生物医药与健康研究院研究员、香雪生命科学中心总裁李懿博士领衔的全球抗癌最前沿项目,正在为抗癌治疗探寻更为清晰的第四条治疗路径。

一个晚期肿瘤患者的抗癌路径

相比放疗和化疗,特异性细胞免疫治疗,除了抽血等过程外,几乎没啥痛苦。癌症原本已经多发性转移到了骨和肺等器官,在接受ASIC疗法4次回输细胞后,肺部占位性病变有缩小趋势,且其他部位未发现新转移的病灶。

“我是2010年发现的鼻咽癌,后陆续在广州三甲医院手术、化疗、放疗,但做完放疗,两年后便复发了,并出现癌细胞转移的问题。”李先生到解放军458医院时,不仅颈部淋巴结和有转移,肝脏等器官也有癌细胞转移,另外肺部有阴影。

由于癌细胞已经转移没法手术的李先生,抱着试一试的想法,于2015年3月底4月初入组解放军458医院香雪生命科学中心特异性T细胞免疫治疗一期临床小组。从4月28日开始采血,正式进入临床治疗,6月3日最后一次输注,并结束当期临床治疗。对于此次治疗的整体效果,李先生给出的答案是“非常好”。以肝部肿瘤为例,检查结果显示,肝上的肿块已经缩小,快看不到了,其他地方也不再继续有新的癌细胞转移。在他看来,相比放疗和化疗,特异性细胞免疫治疗,除了抽血等过程外,几乎没啥痛苦。在接受ASIC疗法4次回输细胞后,肺部占位性病变有缩小趋势,且其他部位未发现新转移的病灶。

为了维持生计,李先生现已勉强在上班。他告诉南都记者,自己很想参加这项治疗的二期临床。在解放军458医院内,另一名入组的肺癌患者伍先生也成了受益人。医院肿瘤科主任张罗生向南都记者介绍,参与一期临床入组的患者应用新的免疫治疗方案后,已经出现一些可喜的现象。其中晚期肺癌病人伍先生,在接受DC和CIK各4次输注后,胸腔积液消除,且输注后也没有发现毒副反应。

细胞免疫治疗

调动人体自身的免疫系统和T细胞攻击癌细胞

利用人体内杀伤病变细胞最有力的细胞,实现清除病毒清除癌症的目标。

李先生接受的治疗方案,是一种当下流行、前沿的、独立于传统治疗手段手术、放疗、化疗之外,被称为抗癌第四种选择的全新肿瘤治疗方案———细胞免疫治疗。“现在治疗癌症的方法无非就是手术、放疗、化疗,加上这两年兴起的抗体治疗”,香雪细胞免疫治疗实验室龚海平博士无奈地表示。

近年来,随着免疫反应在分子水平上的深入研究,作为肿瘤综合治疗的第四种模式———肿瘤细胞免疫治疗技术应运而生,成为国内外研究的热点之一;肿瘤免疫治疗的本质是针对免疫细胞,是动员患者自身天然的抗癌症免疫功能细胞———T细胞发挥作用。主要特点是增强患者自身的免疫功能来消除肿瘤微小残留病灶,并明显抑制肿瘤细胞的增殖,有副作用小、复发率低的优点,与中医药“祛邪扶正”的治疗理论有非常重要的相似点,被越来越多的患者所接受。

目前在香雪生命科学中心开展的特异性T细胞受体免疫治疗技术是在肿瘤免疫治疗领域中最先进和前沿的技术。可将对肿瘤细胞有特异性识别能力的T细胞经体外筛选、扩增及活化后,回输给病人,从而有效地杀伤、消除病人体内的肿瘤细胞,实现个体化治疗。肿瘤的过继细胞免疫治疗主要包括非特异性免疫治疗和特异性免疫治疗。其中,非特异性的肿瘤过继免疫治疗包括:淋巴因子激活的杀伤细胞疗法(LAK)和细胞因子介导的杀伤细胞疗法(CIK),由于毒副反应大、可重复性低,缺乏肿瘤抗原特异性,效果不理想限制了在临床应用和发展。特异性肿瘤过继免疫治疗是指针对肿瘤特异性抗原(TSA)和肿瘤相关抗原(TAA)的特异性T细胞免疫,肿瘤抗原特异性CTL的肿瘤靶向治疗被研究证实为最理想的免疫效应细胞,它将为恶性实体瘤的治疗开辟一条全新的道路,从而有望从根本上解除恶性肿瘤这一顽疾。

分阶段临床研究

目前一期已经结束

香雪生命科学中心目前开展的研究工作主要是细胞免疫治疗的第三代技术TCR-T。作为细胞免疫治疗的新方法,其机理明确,具备进行临床转化的技术条件,可实现疾病的个体化精准治疗。

据南都记者了解,香雪制药目前在广州458医院的联合临床研究中心按计划分阶段开展规范的免疫细胞治疗的临床研究工作,第一阶段主要是开展抗原特异性免疫细胞治疗(ASIC疗法)工作;第二阶段主要是在第一阶段得到较好的临床治疗效果后,开展TCR-T免疫细胞治疗工作。

“我们进行治疗设计的最大不同是每一步都是有精确的控制,能够形成强有力的支撑。本来我们一开始想把这种治疗方法称为改良的DC-CIK,但我们实际做的是抗原特异性免疫细胞治疗,效果完全不一样,因此我们用一个更精确的名字来诠释它,就是ASIC疗法。这将为下一步更核心的技术TCR-T做铺垫。”李懿博士如是说。

据公开披露的资料,香雪生命科学中心李懿研究团队在广州458医院开展的ASIC临床试验工作在2015年第一季度末正式开始,目前一期第一阶段ASIC临床研究工作已经结束,正在进行整理临床试验数据工作。同步在进行一期第二阶段TCR-T临床研究的准备工作。

“团队目前最大的工作,就是研究T细胞受体。团队90以上的时间都花在了T细胞受体的研究上。”李懿介绍,细胞免疫治疗的技术已经发展至第三代,第一代是CIK(自体细胞免疫疗法),第二代是CAR-T(嵌合抗原受体T细胞免疫疗法),第三代是TCR-T(特异性T细胞受体免疫疗法)。香雪生命科学中心目前进行的,是细胞免疫治疗的第三代技术TCR-T。作为细胞免疫治疗的新方法,其机理明确,具备进行临床转化的技术条件,可实现疾病的个体化精准治疗。TCR-T技术是在识别抗原特异性的单个细胞基础上,进行扩充处理再回输。据李懿介绍,这项工作,目前团队成员之一CassianYee教授在美国进行的恶性黑色素瘤临床治疗中,已经得到较好的效果。

业内说法

免疫疗法将成为肿瘤治疗新方向

现代医学发现了一个现象:对正常人而言,人体自身的免疫细胞,能将癌细胞像入侵物、有害物一样加以清除,具备正常免疫能力的人很少患癌。但一些免疫功能退化,或者免疫系统短期受到抑制的人体内,肿瘤细胞和免疫细胞的再PK中,免疫细胞一旦落在了下风,就形成癌变。而癌变后的肿瘤细胞、免疫细胞,会形成利益共同体,一起侵犯正常的人体组织,并构筑一条防线,抑制人体内其他前来支援的免疫细胞攻击癌细胞。免疫疗法的研究方向,就是消灭肿瘤细胞或争取背叛过的免疫细胞再次焕发出正能量,与其他免疫细胞一道围攻肿瘤细胞。前提还是要打破恶性肿瘤和一部分免疫细胞构建的防线———抑制免疫细胞通路。

“就目前而言,在整个全球范围内的肿瘤治疗领域中,肿瘤免疫细胞治疗都是肿瘤治疗的全新领域和方向,但目前的研发还处于一个早期阶段,有效程度如何,还需长期观察。”南方医科大学肿瘤研究所所长徐洋向南都记者表示道。在其所在的大学肿瘤研究机构,也在从事用免疫学手段来解决肿瘤细胞的快速生长、增殖、扩增的问题。

广东省医学会肿瘤学会会长、南方医科大学中西医结合医院院长兼南方医科大学肿瘤中心主任罗荣城教授表示,伴随着免疫学、分子生物学、人类基因组计划的完成与技术的不断突破,科技界对肿瘤发生发展机制有了更深刻、更精确、更全面的认识。肿瘤生物治疗作为一种有效和安全的肿瘤治疗手段也由此有了快速的发展,并在肿瘤综合治疗中发挥了越来越突出的作用,已成为有别于手术、化疗和放疗三大传统方法的新理念、新方法和新突破,并将成为人类最终攻克癌症的新希望。

细胞免疫治疗目前主要应用于前列腺癌、恶性黑色素瘤、肺癌、鼻咽癌、肝癌、胃癌等多种恶性肿瘤。生物免疫治疗适用于癌症的各个阶段,不仅适用于早期肿瘤患者的治疗,一些晚期肿瘤病人通过生物免疫治疗后也能达到部分或完全缓解。由于该治疗手段没有毒副作用,也是那些年龄较大,机体免疫力差,害怕放化疗毒副作用患者的更优选择。

对话·李懿

特异性T细胞免疫治疗两年内有望在临床广泛应用

目前,香雪生命科学中心特异性T细胞免疫治疗项目的基础研究工作取得了进展,临床研究取得了突破,但要真正让特异性更强、疗效更好的TCR-T技术安全和高效地在临床应用,对李懿研究团队来说是一项颇具挑战的工作。

那么,如何看细胞免疫治疗的研发前景?对于普通公众而言,大概还需要多久才能安全、高效地使用?对此,李懿认为,比较乐观的预计是,2~3年内特异性的细胞治疗技术将被较好地应用于临床。而且,T细胞受体关键还是要做成药物。但T细胞受体这个药物要真正全面地让公众能用上,我们估计还要10年的时间。

国内基因型分布均匀

便于TCR深入研究

南都:你当时在英国发展非常顺,是什么原因促使你回国?

李懿:这跟技术本身的特点有关系。因为用TCR来靶向癌细胞的靶点,跟每一个人的基因型有关系,每个人都有自己的免疫原性特征。这个免疫原性特征,具体表现为在做人体器官移植时,会出现排斥反应。TCR针对的抗原,是根据各种不同的基因型所决定的。使用一个TCR的时候,它不仅仅决定抗原的类型,还决定人的基因型的类型。

这是TCR的一个特点。也正是因为这个特点,当我在英国开发了这个技术以后,若继续在英国从事这个技术的话,就有一定的局限性。欧洲人的基因型50以上都是0201基因型,其他的基因型,相对数目比较少。我当时就分析了一下中国基因型的分布,发现比较均匀,各种基因型都有。在中国开发出来以后,可以在全球任何一个国家应用。

市场空间很大

研发仍有瓶颈和风险

南都:在中国从事细胞免疫治疗研发,困难有哪些,你们又是如何突破的?

李懿:在细胞治疗方面存在研发困难,一方面是国内本土从事研发的人才。在我们看来,其研究还存在不够严谨的地方,基础研究也比较薄弱。本土经过细胞治疗研发训练的人,到我们这里来了以后,还要进行再训练,才能从事这方面的工作。

其次,是辅助设施的不足和政府海关对于科研用品、治疗性用品的输入卡得非常严,也造成一定的困难。这与国外做,完全是两回事了。在国外,打一个电话,你要试剂、要半成品,在规定时间内就会送到你的实验室,在中国,就需要计划很长的时间,然后,还要做很多备份。国内也有厂家在生产这方面的试剂产品,但目前国内的产品还不能达到我们的要求。

第三,还有政策方面的问题,国内的政策还不能像国外那样全面、规范。因为有关部门政府没有大量的人员对细胞治疗技术进行评判,同时为了让老百姓能够用到这个医疗技术,就把这个权力下放到了医院,让医院去承担责任。但这同时也有弊病,就是没有监管。还是要有监管,我们不是说不要监管,我们需要高效的监管。因为,一旦出现某个不好的案例,就会对整个细胞治疗的研发和应用形成负面影响,这也是我们不愿意看到的。

T细胞受体基因

去年已经获取10-20个

南都:具体有没案例可以分享,你们又是如何解决的?

李懿:我们想获得的抗原特异性的T细胞受体基因,在国际上都是一个有相当困难的一项工作。虽然目前取得了一定的突破。不过,在该项目研发的第一年,我们企图要获得抗原特异性的T细胞受体基因,但花了一年时间,一个都没得到。

后来经过排查发现,问题出在一些研发人员缺乏严格的训练上,在我们这个技术条件、硬件都已经具备的情况下,我们发现很多问题出在我们的人员还没有得到很好的训练。严格的训练这一门课补上之后,我们在这方面已经取得了长足的进步。2014年我们获取的抗原特异性的T细胞受体基因已有10~20个,今年有望得到40~50个。

相关药物应用

最乐观也要5年后

南都:你如何看细胞免疫治疗的研发前景?对于普通公众而言,大概还需要多久才能安全、高效地使用?

李懿:细胞治疗技术已经有了。这方面,在美国,已有案例可以借助T细胞去杀伤癌细胞。一些没有做临床的,已经在部分医院用于临床,但现在国内大部分都是非特异性的。而我们在做的是改良型的,目前在做一期临床。比较乐观的预计是,2~3年内特异性的细胞治疗技术将被较好地应用于临床。

其实,T细胞受体关键还是要做成药物。但T细胞受体这个药物要真正全面地让公众能用上,我们估计还要10年的时间,因为做临床试验,然后得到充分的应用,还需要相当长的时间。也许,我们运气好的话,最快5~6年可以实现,但需要各个环节都非常顺畅。

TA们是谁香雪抗癌团队

李懿:国家“千人计划”特聘专家,中科院广州生物医药与健康研究院研究员。1991年至2011年在英国从事科研期间,以骨干成员身份参加欧共体第7构架项目,对蛋白质的引导进化和结构与功能的关系进行深入研究。在T细胞受体(TCR)研究领域,发现了TCR的引导进化技术并以此分离优化出了全球第一个人源高亲和可溶性TCR。他是国际著名T细胞受体专家和免疫学专家,同时也是应用噬菌体展示技术和蛋白质工程技术获得高亲和性TCR的国际先驱者和奠基人。

龚海平:1999年,英国威尔士大学博士毕业,蛋白质谱分析专家,研究方向专注于蛋白生物药的开发与质量控制。其参与研发的、主要用于治疗关节炎的蛋白生物药CIMZIA,两年前年销售额超5亿欧元。在回国之前,在英国UCDpharma从事研究。

张剑冰:毕业于海登堡大学,专业和研究领域是抗体蛋白质工程,其在抗体药物领域已经耕耘十多年,拥有多项专利,并见证了抗体药物成长为参天大树的历程,也曾经研发出多个进入临床试验的抗体药物分子。加入香雪生命科学研究中心之前,在跨国生物研发公司Genscript从事研究。

余嘉成(CassianYee):曾就职于美国西雅图FredHutchinson癌症研究中心。目前为美国MD安德森癌症中心黑色素瘤肿瘤内科教授、实体肿瘤细胞治疗主任。是在全球首例在临床研究应用T细胞过继免疫疗法成功治愈恶性黑色素瘤的临床医生。

截至目前,在香雪生命科学中心李懿博士带领的研究团队共有近90人,海外引进了12人,25位博士,随着项目的发展和需要整个团队未来会逐渐扩展到130人。

A32-33版

出品:南方都市报科学新闻工作室

主持:陈养凯统筹:陈养凯甄芹陈实马建忠

采写:南都记者马建忠陈显玲王道斌刘其劲实习生王静仪

摄影:南都记者陈坤荣

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